來源于：轉化醫學網

導言：腫瘤醫生都知道“化療+放療”是首選抗癌療法之一。因為放化療結合應用能更有效殺死癌細胞。但是，對于兒童腫瘤患者，他們弱小的身軀仍在生長，器官尚未完全發育。那些對成人常規抗癌療法用于兒童患者很可能造成終生損害，甚至失智失能，生存質量不佳。這并非是危言聳聽或夸大事實。在兒童實體腫瘤患者中，顱腦腫瘤患兒尤為如此。全球兒童神經系統腫瘤醫生和研究人員都在努力尋求能有效治療癌癥，同時還必須減少治療副作用，保全兒童的正常生長發育。

近日，桑福德·伯納姆·普雷比斯（Sanford Burnham Prebys，SBP）醫學發現研究所的科學家發現，將免疫療法與一種稱為腫瘤壞死因子（TNF）的藥物相結合，可以消除小鼠中一種致命的小兒腦腫瘤。該發現發表在《自然神經科學》上，有望進行一項臨床試驗，以測試該療法對患者的益處。該發現還會影響其他對免疫療法無反應的癌癥。

許多免疫療法通過增強細胞毒性T細胞殺死腫瘤細胞的能力發揮作用。殺傷取決于對腫瘤細胞上的I類主要組織相容性復合物（MHC-1）蛋白呈遞的抗原的T細胞識別。這項研究中表明，缺乏p53腫瘤抑制因子的髓母細胞瘤不表達表面MHC-1，因此對免疫排斥具有抵抗力。從機理上講，這是因為p53調節了MHC-1轉運到細胞表面所需的肽轉運蛋白Tap1和氨肽酶Erap1的表達。

在體外，腫瘤壞死因子（TNF）或淋巴毒素-β受體激動劑可以挽救p53突變腫瘤細胞上Erap1，Tap1和MHC-1的表達。在體內，低劑量的TNF可以延長生存期，并與免疫檢查點抑制劑協同作用以促進腫瘤排斥。這些研究確定了p53是免疫逃逸的關鍵調節劑，并提示TNF可用于增強腫瘤對免疫療法的敏感性。

該論文的資深作者，SBP神經腫瘤學研究中心主任，兼美國拉迪兒童基因組醫學研究所（RCIGM）的約瑟夫·克萊斯三世神經腫瘤和基因組學研究中心的計劃主任，羅伯特·徹奇·雷亞（Robert Wechsler-Reya）博士研究了髓母細胞瘤已有20多年的歷史。他已經看到許多提高小鼠存活率的療法。但這是他第一次見到一種能使腫瘤完全消失的療法。他們期待在診所測試這種方法，并希望這一發現能夠挽救兒童的生命。

Robert Wechsler-Reya, PhD, 論文通訊作者(Nature Communications), SBP神經腫瘤學研究中心主任

四分之一的兒童無法在成髓細胞瘤中存活，而且p53（一種阻止腫瘤生長的蛋白質）突變的腫瘤特別致命。該疾病的標準治療方法是手術、全腦和脊柱放射以及強化化療。盡管這些積極的治療方法可以治愈某些患者，但存活的患者通常會遭受毀滅性的長期副作用，包括智力障礙、荷爾蒙失調以及以后生命中罹患癌癥的風險增加。科學家一直在努力使用免疫療法，該療法利用個體的免疫系統破壞癌癥，是一種更安全更有效的髓母細胞瘤治療方法。

一個旨在為患有腦瘤的兒童和年輕人提供個性化治療的兒童醫院網絡，太平洋兒童神經腫瘤聯盟（PNOC）的聯合創始人薩賓·穆勒（Sabine Mueller）醫學博士說：“這些研究結果令我們感到非常鼓舞，并希望盡快開展1期臨床試驗。成人難以接受化學療法和放射療法，兒童則更是如此。對于這些弱勢兒科患者來說，治療進展還不夠快。”

去除腫瘤的隱形斗篷

在這項研究中，徹奇·雷亞和他的同事進行了一系列實驗，研究了為什么兩種不同的髓母細胞瘤小鼠模型（一個帶有p53突變，另一個沒有p53突變之間的免疫應答不同。p53通常被稱為“基因組守護者”，可掃描DNA中的錯誤，是人類癌癥中最常見的突變基因。

這些實驗表明，缺乏p53的腫瘤在其表面未顯示出重要的蛋白質，稱為主要組織相容性復合體I（MHC-1）。MHC-1使腫瘤被免疫系統識別并殺死。沒有它，腫瘤對免疫系統是看不見的，并且會持續不斷地生長。

科學家發現，低劑量的TNF可以增加p53突變腫瘤上MHC-1的表達，從而消除它們的“隱形斗篷”，并使其被免疫系統檢測和破壞。重要的是，當患有p53突變腫瘤的小鼠同時接受TNF和一種稱為免疫檢查點抑制劑的免疫療法時，腫瘤就會完全消失。

這項工作表明，將TNF添加到免疫療法中可以使患有p53缺乏腫瘤的髓母細胞瘤患者受益。如果缺少p53，則低劑量的TNF可能會將MHC-1提高至免疫療法起作用所需的水平。

科學家還在彌漫性內生性腦橋膠質瘤（DIPG）的小鼠模型中測試了該組合治療，DIPG是一種致命的小兒腦腫瘤，死亡率接近100％。接受治療后，這些小鼠中約有一半幸免于癌癥。

研究發現表明，某些癌癥可能對免疫療法沒有反應，因為這些腫瘤的MHC-I水平不足以觸發有效的免疫反應。他們的希望是，在短期內，將免疫療法與TNF結合使用將提高針對患有腦癌的兒童的免疫療法的有效性。

參考：

【1】https://www.genengnews.com/news/novel-immunotherapy-approach-holds-promise-for-pediatric-brain-cancer/

【2】https://medicalxpress.com/news/2020-05-scientists-immunotherapy-combination-pediatric-brain.html

【3】https://www.dxy.cn/bbs/newweb/pc/post/40405868